WIM

Głównym celem badania jest ocena wpływu metforminy, stosowanej u pacjentów bez rozpoznanej cukrzycy, na ryzyko wystąpienia ponownej interwencji wieńcowej, w szczególności nieplanowanych rewaskularyzacji, po skutecznej i pełnej przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej (PCI) wykonanej z powodu ostrego zespołu wieńcowego (OZW).

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest ocena wpływu stosowania metforminy na odsetek uczestników, u których wystąpi nieplanowana rewaskularyzacja wieńcowa w okresie obserwacji.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmować będą:

• ocenę wpływu metforminy na częstość występowania innych poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów bez cukrzycy po PCI wykonanej z powodu OZW;

• ocenę bezpieczeństwa stosowania metforminy w tej populacji, w tym częstości występowania zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych.

Do badania planuje się włączyć 1000 pacjentów bez cukrzycy, którzy przebyli skuteczną przezskórną interwencję wieńcową z powodu ostrego zespołu wieńcowego i przed włączeniem do badania nie byli leczeni lekami hipoglikemizującymi.

Badanie będzie miało charakter prospektywny, randomizowany i prowadzony metodą pojedynczo ślepej próby. Uczestnicy zostaną przydzieleni do grupy otrzymującej metforminę lub do grupy kontrolnej. Celem badania będzie określenie, czy zastosowanie metforminy u pacjentów bez cukrzycy po skutecznej PCI z powodu OZW może zmniejszyć ryzyko ponownych, nieplanowanych interwencji wieńcowych oraz innych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Uzasadnienie badania

Choroba niedokrwienna serca i jej powikłania pozostają jedną z głównych przyczyn zgonów w krajach rozwiniętych oraz stanowią istotne obciążenie dla systemów ochrony zdrowia. Pomimo znacznego postępu w zakresie technik interwencyjnych, w tym rozwoju małoinwazyjnych metod leczenia, a także poprawy farmakoterapii przeciwpłytkowej i przeciwkrzepliwej, u części pacjentów po skutecznej rewaskularyzacji nadal dochodzi do ponownego zwężenia naczyń wieńcowych oraz progresji miażdżycy. Złożone mechanizmy odpowiedzialne za restenozę oraz naturalny postęp choroby wieńcowej sprawiają, że poszukiwanie dodatkowych metod ograniczających ryzyko kolejnych zdarzeń i interwencji wieńcowych pozostaje istotnym problemem klinicznym.

Metformina jest lekiem o działaniu wykraczającym poza efekt hipoglikemizujący. Przypisuje się jej również szereg potencjalnych działań plejotropowych, w tym korzystny wpływ na procesy metaboliczne, zapalne i naczyniowe. Przesłanki wskazujące na możliwe korzyści sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem metforminy pochodzą m.in. z badania UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Dotychczas jednak brakuje odpowiednio dużych, prospektywnych i randomizowanych badań klinicznych, które pozwoliłyby jednoznacznie ocenić wpływ metforminy na przebieg choroby niedokrwiennej serca u pacjentów bez cukrzycy, w szczególności po przebyciu OZW i skutecznej PCI.

Wobec rosnącej liczby badań dotyczących farmakologicznej redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego zasadne jest określenie, czy również metformina może przynosić korzyści w zakresie wtórnej prewencji zdarzeń wieńcowych u pacjentów bez cukrzycy.

Badanie ma na celu określenie, czy zastosowanie metforminy po skutecznej, pełnej PCI wykonanej z powodu OZW może ograniczyć ryzyko ponownej, nieplanowanej rewaskularyzacji. Niezależnie od mechanizmów odpowiedzialnych za obserwowany efekt, uzyskane wyniki mogą dostarczyć nowych danych dotyczących potencjalnego wpływu metforminy na restenozę i progresję choroby wieńcowej, a tym samym wskazać nowe możliwości postępowania w ramach wtórnej prewencji u pacjentów po OZW.

Do badania planujemy zrekrutować grupę 1 000 pacjentów bez rozpoznanej cukrzycy, którzy nie byli dotychczas leczeni lekami hipoglikemizującymi, w wieku powyżej 18 lat, u których z powodu ostrego zespołu wieńcowego (OZW) wykonano skuteczną przezskórną interwencję wieńcową (PCI) w ramach pełnej rewaskularyzacji. Szczegółowe kryteria kwalifikacji, w tym definicja skutecznej i pełnej rewaskularyzacji, zostaną określone w protokole badania.

Całkowity okres obserwacji każdego uczestnika będzie wynosił 30 miesięcy. Po wykonaniu PCI zostanie przeprowadzona ocena skuteczności rewaskularyzacji, obejmująca ocenę fizjologiczną z wykorzystaniem angiograficznego FFR (angio-FFR), zgodnie z procedurami określonymi w protokole badania. Po potwierdzeniu skuteczności rewaskularyzacji uczestnicy zostaną przydzieleni do grupy otrzymującej metforminę lub do grupy kontrolnej, bez metforminy, zgodnie z określoną w protokole metodą randomizacji. W przypadku zastosowania algorytmu randomizacyjnego wykorzystującego numer PESEL będzie on służył wyłącznie do realizacji procedury randomizacji, a przydział do grupy badanej będzie miał charakter losowy.

Uczestnicy przydzieleni do grupy metforminy będą otrzymywali lek w dawce docelowej 850 mg trzy razy na dobę, po uprzednim okresie stopniowego zwiększania dawki, przez 24 miesiące. Następnie zostaną objęci 6-miesięcznym okresem obserwacji bez stosowania badanego leczenia. Łączny okres obserwacji uczestników przydzielonych do grupy metforminy wyniesie 30 miesięcy. Uczestnicy grupy kontrolnej nie będą otrzymywali metforminy i będą obserwowani przez cały okres 30 miesięcy. Takie postępowanie zapewni równy całkowity czas obserwacji w obu grupach.

Ocena stanu klinicznego uczestników, obejmująca w szczególności klasę CCS i NYHA, a także badania echokardiograficzne, EKG oraz wymagane badania laboratoryjne, będzie przeprowadzana w punkcie wyjściowym oraz w 3, 7, 12 i 24 miesiącu obserwacji. Ocena będzie również wykonywana na zakończenie okresu obserwacji oraz w przypadku wystąpienia zdarzenia będącego punktem końcowym, z wyjątkiem sytuacji, w której dalsza ocena uczestnika nie będzie możliwa z powodu zgonu.

W przypadku wystąpienia lub nasilenia objawów sugerujących zaostrzenie przewlekłego zespołu wieńcowego przeprowadzona zostanie diagnostyka niedokrwienia mięśnia sercowego, w tym badanie SPECT, zgodnie z przyjętym w protokole algorytmem diagnostycznym. Wynik badania będzie stanowił jeden z elementów oceny klinicznej i, w zależności od obrazu klinicznego oraz wyniku diagnostyki, może stanowić podstawę do wykonania koronarografii oraz wdrożenia dalszego leczenia.

Badanie SPECT będzie wykonywane dwukrotnie w ramach zaplanowanej oceny uczestników. Pierwsze badanie zostanie przeprowadzone w okresie screeningu. Jeżeli wykonanie badania w okresie screeningu nie będzie możliwe, dopuszcza się jego przeprowadzenie w późniejszym terminie, jednak nie później niż w ciągu 3 miesięcy od daty wykonania pełnej rewaskularyzacji. Drugie badanie zostanie wykonane pod koniec okresu obserwacji. Niezależnie od zaplanowanych badań SPECT dodatkowe badanie może zostać wykonane w przypadku wystąpienia lub nasilenia objawów choroby wieńcowej wymagających dalszej diagnostyki, w szczególności przed podjęciem decyzji o diagnostyce inwazyjnej, zgodnie z obowiązującym algorytmem postępowania.

Pozostałe interwencje diagnostyczne i lecznicze będą prowadzone zgodnie z aktualnymi wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczącymi postępowania u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym oraz chorobą wieńcową. W przypadku wątpliwości związanych z przyjmowaniem metforminy, uczestnik badania będzie miał możliwość konsultacji z lekarzem prowadzącym (tzw. badacz), a ten z diabetologiem uczestniczącym w badaniu. Każdy z uczestników badania będzie poinformowany o możliwości rezygnacji z uczestnictwa w projekcie na każdym jego etapie, bez konieczności podania przyczyny.

Planuje się rekrutacje około 1 000 uczestników badania, kobiet i mężczyzn powyżej 18 roku życia, bez cukrzycy, nieleczonych wcześniej metforminą, po angioplastyce wieńcowej (z pełną rewaskularyzacją) z powodu epizodu OZW.

Kryteria włączenia:

IC-1. Wiek > 18 roku życia

IC-2. OZW, zgodny z aktualną definicją Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego leczony zabiegiem przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentu uwalniającego lek

IC-3. Zawód i miejsce zamieszkania niepowodujące trudności w uczestniczeniu w kontrolnych wizytach

IC-4. Niepowikłany przebieg OZW w ocenie lekarza prowadzącego

IC-5. Negatywny wywiad w kierunku cukrzycy u pacjenta

IC-6. Niestosowanie żadnych leków hipoglikemizujących przed hospitalizacją bezpośrednio lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy

IC-7. HbA1c < 6,5% (ocena w trakcie hospitalizacji)

IC-8. Pisemna zgoda na udział w badaniu

Kryteria wyłączenia:

EC-1. Istotna wada zastawkowa potwierdzona w badaniu ECHO

EC-2. Przebyte CABG

EC-3. NYHA IV w trakcie hospitalizacji

EC-4. Przewlekła choroba nerek z GFR < 60 ml/min/1,73m2 według MDRD

EC-5. ALT trzykrotnie powyżej normy zgodnie z kryteriami laboratoryjnymi

EC-6. Poważne choroby współistniejące i szacowany czas przeżycia krótszy niż 2,5 roku – według oceny lekarza prowadzącego

EC-7. Rozpoznana choroba przewodu pokarmowego, która może być potencjalnie odpowiedzialna za nietolerancje metforminy (np. nieswoiste zapalenie jelit, choroba refluksowa przełyku)

EC-8. Znane potencjalne trudności we współpracy z pacjentami (demencja, zaburzenia psychiczne, odległość od miejsca zamieszkania, jeśli uznana za potencjalnie problematyczną, alkoholizm)

EC-9. Nadwrażliwość na metforminę

EC-10. Ciąża i karmienie piersią

EC-11. Udział pacjenta w innym badaniu klinicznym

Żeby uczestnik badania mógł być włączony do badania musi spełniać wszystkie kryteria włączenia oraz nie spełniać żadnego z kryteriów wyłączenia.

Udział w badaniu jest bezpłatny. Badanie jest prowadzone przez poniższe ośrodki. Aby dowiedzieć się więcej lub zgłosić chęć udziału, należy skontaktować się z dowolnym ośrodkiem: